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샤르코-마리-투스 질환(Charcot-Marie-Tooth disease)에 대한 연구

김상범 / 동서신의학병원 교수, 신경과

  사람의 신경계는 크게 뇌와 척수로 구성된 중추신경계와 뇌신경과 척수신경 및 말초신경으로 구성된 말초신경계로 구분된다.

 말초신경을 침범하는 질환은 유전적 원인이나 출생 시의 대사적 요인으로 발생하는 선천적 질환과 출생 이후의 면역이상 또는 각종 내과적 질환에 의해 발생하는 후천적 질환으로 나누어 볼 수 있는데,

샤르코-마리-투스 질환(Charcot-Marie-Tooth disease, CMT)으로 불리는

유전성 말초신경병은 이 중 선천적 질환에 속한다.

  유전성 말초신경병은 손상되는 말초신경의 종류에 따라

유전운동감각신경병(Hereditary Motor and Sensory Neuropathy, HMSN),

 유전운동신경병(Hereditary Motor Neuropathy, HMN),

그리고 유전감각신경병(Hereditary Sensory Neuropathy, HSN)의

 3가지로 분류할 수 있는데, 그 중 CMT로 더 잘 알려진

유전운동감각신경병이 대부분을 차지한다.

   CMT는 1886년에 프랑스 의사 샤르코(Charcot)와 그의 제자 마리(Marie)에 의해 처음 기술되었고, 비슷한 시기에 영국 의사 투스(Tooth)에 의해서도 보고되었다. 그 후 이들의 이름을 따라 CMT로 불리기 시작했다.

CMT는 임상적 및 신경전도검사상 운동신경과 감각신경에 이상이 있는 유전성 말초신경병을 통칭하며, 발병빈도는 2,500명 중 1명으로 희귀질환 중 가장 흔하다.

과거에는 보행실조, 심부건반사 소실,

 발모양 변형, 발 처짐,

발과 종아리의 근육위축, 감각장애 등의 증상이 서서히 진행되는

상염색체 우성유전 질환으로 인식되어 왔으나,

현재는 단일 질환이라기보다는 유사한 임상양상을 보이는 여러 질환들이 모인 질환군으로 생각되고 있다.

  유전운동감각신경병에는 상염색체 우성유전과 열성유전, X염색체 관련 유전방식이 모두 존재한다.

 대부분의 CMT는 상염색체 우성유전을 하는데, 신경전도검사에서 신경을 구성하는 축삭(axon)과 수초(myelin) 중 수초가 주로 손상되는 수초탈락신경병 소견을 보이면서 상염색체 우성유전을 하면 CMT1형이라 하고,

 축삭병변이 주가 되면서 우성유전되면 CMT2형으로 분류한다.

 CMT3형으로 불렸던 데제린-소타스(Dejerine-Sottas) 질환은

 CMT1형 중 일찍 증상이 시작되고 그 정도가 심한 아형으로 생각되어

현재 CMT3형으로 명명되지는 않는다.

  그 외에 상염색체 열성유전되며 수초탈락병변을 보이는 신경병을 CMT4형,

 X염색체 관련 유전을 보이며 축삭손상과 수초탈락병변이 혼재하는 CMTX,

 그 외 유전압박편향신경병(Hereditary Neuropathy with liability to Pressure Palsy, HNPP),

말초신경손상에 추가로 동반되는 다른 부위의 신경계 손상 여부에 따라

 유전운동감각신경병(HMSN) 5형, 6형 등으로 분류한다.

   유전양상 및 신경전도검사 소견에 따른 분류는 1970년대 전후에 이루어졌으나, 원인 유전자가 처음 밝혀진 것은 CMT가 처음 보고된 지 105년이 경과한 1991년이었다.

 이 역시 CMT가 처음 기술된 상황과 유사하게 룹스키(Lupski)와 레메케(Raeymaekers)가 각각 이끄는 두 연구진에 의해 독립적으로 보고되었는데,

CMT 중 50-70%의 가장 높은 빈도를 보이는 CMT1A의 원인이 염색체 17번에 위치하는 PMP22 유전자의 중복임이 알려졌다.

 PMP22 단백은 치밀수초(compact myelin)의 구성분으로 슈반세포(Schwann cell)의 신경수초화(myelination)와 신경세포의 성장 및 분화의 조절에 관련되는데, 이 유전자가 중복되면 mRNA의 양이 늘어나면서 구조적으로 불안정한 수초가 생성된다.

 이후 MPZ(말초신경 수초단백의 구성분 중 50% 이상을 차지하며 정상수초의 구조와 기능에 필수적인 P0 단백의 유전자)가 CMT1형의 또 다른 원인 유전자임이 밝혀져 CMT1B로 명명되었다.

 X염색체에 관련해 유전되는 CMTX의 원인 유전자는

 GJB1으로 밝혀졌다.

코넥신(Connexin) 32 (GJB1) 단백은

신경수초의 간극결합(gap junction)을 구성하는 단백질로,

돌연변이가 발생한 경우 다양한 신경병 양상을 보인다.

  1993년에는 CMT1A의 원인이 되는 17번 염색체의 PMP22 유전자가

결실(deletion)되면 HNPP가 발생한다는 사실도 알려졌다.

 HNPP는 PMP22 유전자가 결실되어 CMT1A와는 반대로

 mRNA의 발현량이 감소되고 신경수초의 구조적 완결성이 손상되어 외부의 물리적 압박 및 외상에 비대칭적으로

일시적인 근력약화와 마비가 발생한다.

  축삭형 신경병인 CMT2형의 원인 유전자는 CMT1형의 첫 원인유전자가

밝혀진 뒤 10년이 지난 2001년에"